Trizyklische Antidepressiva (TZA)

Trizyklische Antidepressiva (TZA) sind eine Gruppe von Medikamenten, die zur Behandlung von schweren Depressionen eingesetzt werden. Sie wirken, indem sie die Wiederaufnahme von Neurotransmittern wie Serotonin und Noradrenalin hemmen, welche die Stimmung, die Aufmerksamkeit und die Schmerzwahrnehmung beim Menschen beeinflussen. Auf Grundlage klinischer Studien wurden verschiedene trizyklische Antidepressiva für spezifische Anwendungen zugelassen.

Evidenzbasierte Leitlinien empfehlen trizyklische Antidepressiva bei schweren Depressionen als Zweitlinientherapie nach selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI). Sie sind zwar bei der Behandlung schwerer Depressionen ähnlich wirksam wie SSRI, verursachen aber mehr Nebenwirkungen. Aus diesen Gründen werden sie in der Regel nicht als Erstlinientherapie bei schweren Depressionen angesehen, obwohl sie sich bei der Behandlung schwerer oder therapieresistenter Depressionen als sehr wirksam erwiesen haben. In dieser Zusammenfassung werden Wirkmechanismus, Indikationen, Kontraindikationen, Nebenwirkungsprofil,  Wechselwirkungen, Off-Label-Anwendungen und andere wichtige Aspekte erläutert.

Trizyklische Antidepressiva wurden 1959 zur Behandlung schwerer Depressionen auf den Markt gebracht. Sie werden „trizyklisch“ genannt, weil sie drei Ringe in ihrer chemischen Struktur enthalten. Das erste TZA, Imipramin, wurde ursprünglich als Antipsychotikum entwickelt, aber später als starkes Antidepressivum identifiziert. Der Erfolg von Imipramin führte zu weiteren Forschungen, die zur Entwicklung nachfolgender TZA wie Amitriptylin, Nortriptylin, Desipramin und Doxepin führten.

Wofür werden trizyklische Antidepressiva verwendet?

Mit Stand von 2020 waren in Deutschland verschiedene trizyklische Antidepressiva (TZA) zugelassen. Sie alle haben eine stimmungsaufhellende und antidepressive Wirkung, die in der Regel nach zwei bis vier Wochen eintritt. Das charakteristische Muster der psychomotorischen Dämpfung oder Aktivierung tritt aber in der Regel schon zu Beginn der Behandlung auf. Je nach den spezifischen Symptomen des Patienten werden Medikamente aus einer der folgenden Kategorien eingesetzt:

• Amitriptylin-Typ (z. B. Amitriptylin, Doxepin, Trimipramin): Diese Medikamente haben eine beruhigende Wirkung auf die psychomotorische Aktivität. Sie haben oft eine schlafanstoßende und angstlösende Wirkung, die mit der von Benzodiazepinen vergleichbar ist, machen aber nicht abhängig. Sie werden vor allem bei Depressionen mit Unruhe- und Angstzuständen, Schlafstörungen, isolierten Angststörungen und zur Entwöhnung von Suchtmitteln eingesetzt.
• Imipramin-Typ (z. B. Imipramin, Clomipramin): Diese Medikamente hemmen hauptsächlich die Serotonin-Wiederaufnahme und wirken dadurch angstlösend, sind aber weniger antriebssteigernd als trizyklische Antidepressiva vom Desipramin-Typ. Die Imipramin-Derivate erhöhen den Antrieb allenfalls geringfügig.
• Desipramin-Typ ( z. B. Desipramin, Nortriptylin): Diese Medikamente hemmen vor allem die Noradrenalinaufnahme. Sie wirken psychomotorisch aktivierend und können vor allem zu Beginn der Behandlung zu Angstgefühlen und Unruhe führen. Längerfristig haben sie aber eine angstlösende Wirkung und verbessern durch die Steigerung der Aktivität auch das Schlafverhalten. Bei suizidgefährdeten Personen ist Vorsicht geboten, denn die stimmungsaufhellende und depressionslösende Wirkung tritt erst nach Wochen ein, während die unmittelbare Antriebssteigerung das Risiko für Suizidhandlungen erhöhen kann. Hier kann zur Überbrückung die parallele Gabe eines zusätzlichen Medikaments angezeigt sein. Diese Wirkstoffe werden vor allem bei Depressionen mit Antriebshemmung und Apathie eingesetzt.

Neben der Behandlung schwerer Depressionen gibt es noch eine Reihe weiterer Anwendungsmöglichkeiten für trizyklische Antidepressiva, die allerdings zum Teil nur im Rahmen einer Off-Label-Verordnung möglich sind. Dazu gehören Zwangsstörungen, Schlaflosigkeit, Angststörungen und chronische Schmerzen. Insbesondere bei neuropathischen Schmerzen haben sie gute Wirkung gezeigt. Doxepin und Amitriptylin werden häufig zur Migräneprophylaxe eingesetzt.

Wie wirken trizyklische Antidepressiva?

Trizyklische Antidepressiva entfalten ihre Wirkung über die Beeinflussung von etwa fünf verschiedenen Neurotransmitterwegen. Sie hemmen die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin, was deren Konzentration im synaptischen Spalt erhöht. Die erhöhten Noradrenalin- und Serotoninkonzentrationen in der Synapse tragen zur antidepressiven Wirkung bei. Darüber hinaus wirken die Neurotransmitter als kompetitive Antagonisten an mehreren anderen Rezeptoren. Wie empfänglich die einzelnen Rezeptoren für trizyklische Antidepressiva sind, hängt von ihrer Molekularstruktur ab.

Die chemische Struktur eines trizyklischen Antidepressivums besteht aus einer Anordnung von drei Ringen, an die ein sekundäres oder tertiäres Amin gebunden ist. Desipramin, Nortriptylin und Protriptylin werden als sekundäre Amine klassifiziert, während Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Imipramin und Trimipramin zur Gruppe der tertiären Amine gehören. Tertiäre Amine hemmen typischerweise vor allem die Serotoninwiederaufnahme, während sekundäre Amine eine verstärkte Hemmung der Noradrenalinaufnahme zeigen.

Die vielfältigen Aminstrukturen und chemischen Zusammensetzungen dieser Medikamente tragen zu den unterschiedlichen Wirkungen und Nebenwirkungen bei. So wird beispielsweise davon ausgegangen, dass die Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin zur Linderung von neuropathischen Schmerzen und Kopfschmerzen führt.

Pharmakokinetik

Es ist wichtig, die Eigenschaften eines Medikaments zu verstehen, um die angemessene Dosierung zu bestimmen, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten vorherzusagen und die Behandlungsergebnisse zu verbessern. Die wichtigen Bestandteile der Pharmakokinetik von TZA sind wie folgt:

• Aufnahme: Trizyklische Antidepressiva werden leicht vom Körper aufgenommen, nachdem sie oral verabreicht wurden. Normalerweise erreichen sie innerhalb von zwei bis acht Stunden ihre höchste Konzentration im Blutplasma. Die Bioverfügbarkeit ist abhängig vom verwendeten Wirkstoff und liegt zwischen 40 % und 50 %. Insbesondere bei Amitriptylin, dessen Fettlöslichkeit hoch ist, kann die Aufnahme durch Nahrungsmittel beeinflusst werden.
• Verteilung: Trizyklische Antidepressiva binden mäßig bis stark an Proteine. Weil sie auch fettlöslich sind, verteilen sie sich im ganzen Körper, einschließlich des zentralen Nervensystems. Dadurch können sie verschiedene Neurotransmittersysteme beeinflussen.
• Stoffwechsel: Trizyklische Antidepressiva werden in der Leber abgebaut, wobei verschiedene aktive und inaktive Stoffwechselprodukte entstehen. Weil die für den Abbau verantwortlichen Enzyme gewissen genetischen Variationen unterliegen, können die Medikamente bei verschiedenen Personen unterschiedliche Neben- und Wechselwirkungen verursachen.
• Ausscheidung: Trizyklische Antidepressiva und ihre Abbauprodukte werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Nur etwa 5 % der Substanz werden unverändert ausgeschieden. Die Halbwertszeit variiert je nach Wirkstoff, beträgt jedoch normalerweise zwischen 10 und 50 Stunden.

Trizyklische Antidepressiva richtig einnehmen

Trizyklische Antidepressiva sind als Tabletten, Kapseln und Lösungen zum Einnehmen erhältlich. Infusionen, Cremes und Pflaster wurden zwar in klinischen Studien untersucht, konnten sich aber nicht durchsetzen. Die Standardmethode zur Verabreichung dieser Wirkstoffe ist die orale Einnahme.

Die folgenden Dosierungsempfehlungen können als Entscheidungshilfe bei der Festlegung der Dosis verwendet werden:

• Amitriptylin: Initial: 50 mg; Erhaltung: 50-150 mg
• Clomipramin: Initial: 50-75 mg; Erhaltung: 100-150 mg; Maximaldosis 250 mg
• Imipramin: 50-150 mg; Maximaldosis 300 mg
• Nortriptylin: 25 mg drei- bis viermal täglich
• Trimipramin: Initial: 25-50 mg; Erhaltung: 100-400 mg

Aufgrund der langen Halbwertszeit und der sedierenden Wirkung bekommen die Patienten in der Regel nur eine Tablette pro Tag. Die Dosierungen variieren, aber aufgrund der hohen Risiken von Nebenwirkungen wird die anfängliche Dosis stets niedrig gehalten. Die Dosis wird anschließend allmählich erhöht, abhängig von der Reaktion des Patienten. Wer nicht auf niedrige Dosierungen anspricht, könnte von höheren Dosen profitieren. Dies unterscheidet trizyklische Antidepressiva von SSRIs, bei denen eine höhere Dosis meist keine bessere Wirksamkeit zeigt.

Spezielle Patientengruppe

Leberfunktionsstörungen: Beeinträchtigte Leberfunktion kann zu einer erhöhten Anreicherung führen, da trizyklische Antidepressiva vor allem in der Leber abgebaut werden. Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion benötigen möglicherweise niedrigere Dosen und eine genauere Überwachung der Nebenwirkungen. Nortriptylin und Desipramin werden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen bevorzugt, weil sie die Leber weniger belasten.

Nierenprobleme: Da trizyklische Antidepressiva und ihre Nebenprodukte überwiegend über die Nieren ausgeschieden werden, können Nierenprobleme ihre Verarbeitung im Körper beeinträchtigen. Patienten mit Nierenproblemen erhalten häufig Nortriptylin, da es weniger aktive Nebenprodukte und eine reduzierte anticholinerge Wirkung hat.

Schwangerschaft: Einige Studien deuten darauf hin, dass trizyklische Antidepressiva das Risiko für Geburtsfehler erhöhen könnten, insbesondere Clomipramin. Allerdings gibt es auch Studien, die keine signifikanten Zusammenhänge aufzeigen. Insgesamt werden trizyklische Antidepressiva während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Wenn es klinisch notwendig ist, sollte die Entscheidung auf einer individuellen Abwägung von Nutzen und Risiken basieren. Bestimmte trizyklische Antidepressiva, insbesondere Nortriptylin und Desipramin, werden bevorzugt, da sie ein günstigeres Sicherheitsprofil aufweisen.

Stillzeit: Trizyklische Antidepressiva gehen in geringen Mengen in die Muttermilch über. Im Allgemeinen zeigen Säuglinge keine signifikanten Nebenwirkungen. Außer bei Doxepin wurden trizyklische Antidepressiva nicht mit negativen Auswirkungen auf das Stillen in Verbindung gebracht und sind somit sicher in der Anwendung. Nortriptylin wird als das sicherste Medikament während der Stillzeit angesehen, da es nicht sedierend wirkt.

Kinder: Trizyklische Antidepressiva werden aufgrund von Sicherheitsbedenken und der Verfügbarkeit anderer, besserer und sicherer Behandlungsoptionen in der Regel nicht für die Anwendung bei Kindern empfohlen.

Ältere Patienten: Bei älteren Patienten ist wegen altersbedingter Veränderungen der Pharmakokinetik, erhöhter Empfindlichkeit gegenüber anticholinergen Wirkungen und möglichen Wechselwirkungen Vorsicht geboten. Niedrigere Anfangsdosen und eine langsamere Dosissteigerung können erforderlich sein, um potenzielle Risiken oder Nebenwirkungen zu minimieren. Eine kontinuierliche Überwachung auf kognitive Beeinträchtigungen, Stürze und andere mögliche Nebenwirkungen ist von entscheidender Bedeutung. Nortriptylin und Desipramin werden bei älteren Erwachsenen meist bevorzugt.

Nebenwirkungen

Trizyklische Antidepressiva haben unterschiedliche Rezeptoraffinitäten, die zu verschiedenen Nebenwirkungen führen können, darunter Verstopfung, Schwindel und Mundtrockenheit. Da diese Medikamente cholinerge Rezeptoren hemmen, kann ihre Anwendung zu verschwommenem Sehen, Verstopfung, Mundtrockenheit, Verwirrung, Harnverhalt und Herzrasen führen. Die Blockade des alpha-1-adrenergen Rezeptors kann zu orthostatischem Blutdruckabfall und Schwindel führen. Die Histaminblockade durch trizyklische Antidepressiva kann zu Sedierung, Appetitsteigerung, Gewichtszunahme und Verwirrtheit führen.

Trizyklische Antidepressiva können auch zu Herz-Kreislauf-Komplikationen wie Herzrhythmusstörungen, Kammerflimmern und plötzlichem Herztod führen. Dies gilt insbesondere bei Personen mit vorbestehenden Herzerkrankungen. Daher ist es wichtig, die Herzgesundheit im Auge zu behalten. Es gibt Hinweise darauf, dass trizyklische Antidepressiva das Risiko von Krampfanfällen bei Menschen mit Epilepsie erhöhen können. Sie können zu einem leichten Anstieg der Leberenzyme führen, akute Hepatitis wird jedoch selten mit ihnen in Verbindung gebracht.

Trizyklische Antidepressiva erhöht nachweislich das Risiko suizidaler Gedanken und Verhaltensweisen, insbesondere bei Personen im Alter von 24 Jahren oder jünger. Personen, die im Alter von 24 Jahren oder jünger mit der Einnahme beginnen, sollten sorgfältig auf suizidale Gedanken und Verhaltensweisen überwacht werden.

Wechselwirkungen

Trizyklische Antidepressiva können mit verschiedenen Medikamenten interagieren und so zu klinisch relevanten Wechselwirkungen führen. Diese können die Plasmakonzentrationen und die therapeutische Wirkung beeinflussen und das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen. Ärzte achten daher bei der gleichzeitigen Verschreibung anderer Medikamente immer auch auf mögliche Wechselwirkungen.

• Die gleichzeitige Einnahme von MAO-Hemmern kann zum Serotonin-Syndrom führen, einem lebensbedrohlichen Zustand, der durch einen überhöhten Serotoninspiegel im Körper verursacht wird.
• Die gleichzeitige Einnahme selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) kann zu einem Serotonin-Syndrom führen oder den Plasmaspiegel der trizyklischen Antidepressiva erhöhen.
• Die gleichzeitige Einnahme von selektiven Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SSNRI) kann zu einem Serotonin-Syndrom führen oder den Plasmaspiegel der trizyklischen Antidepressiva erhöhen.
• Die gleichzeitige Einnahme von anticholinergen Medikamenten wie Antihistaminika, Neuroleptika oder Antiparkinsonmitteln kann zu zusätzlichen anticholinergen Wirkungen wie Mundtrockenheit, Verstopfung, Harnverhalt, verschwommenes Sehen, Verwirrung oder Delirium führen.
• Die gleichzeitige Einnahme von Antikoagulantien wie Warfarin oder Heparin könnte das Blutungsrisiko erhöhen.
• Die gleichzeitige Einnahme von Lithium kann zu Neurotoxizität, Serotonin-Syndrom oder malignem Neuroleptika-Syndrom führen. Diese Zustände sind u. a. durch eine Veränderung des mentalen Status, Muskelsteifheit und Fieber gekennzeichnet.
• Trizyklische Antidepressiva schwächen möglicherweise die blutdrucksenkende Wirkung von Clonidin ab, da sie bestimmte Rezeptoren blockieren, die die Rückkopplungshemmung der Noradrenalinfreisetzung regulieren.
• Trizyklische Antidepressiva können mit Blutdruckmedikamenten wie Betablockern, Kalziumkanalblockern oder Clonidin interagieren und deren Wirkung erhöhen oder verringern.
• Cimetidin kann den Antidepressiva-Spiegel im Körper erhöhen und die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Nebenwirkungen steigern.

Gegenanzeigen

Trizyklische Antidepressiva sollten bei bestimmten Patientengruppen und bei gleichzeitiger Einnahme bestimmter Medikamente vermieden werden. Sie sollten nicht an Patienten mit einer familiären Vorgeschichte von QT-Verlängerung oder plötzlichem Herztod verabreicht werden. Überempfindlichkeitsreaktionen auf trizyklische Antidepressiva gelten als absolute Kontraindikation. Patienten mit einer Überempfindlichkeit auf ein bestimmtes TZA kann mit Vorsicht ein anderes Medikament der gleichen Klasse verschrieben werden.

Trizyklische Antidepressiva sollten niemals gleichzeitig mit MAO-Hemmern wie Phenelzin verabreicht werden, da dies das Risiko eines Serotoninsyndroms erhöht. Außerdem sollten Patienten mindestens 14 Tage lang keine MAO-Hemmer einnehmen, bevor sie mit einer TZA-Therapie beginnen. Die Kombination mit einem SSRI wird ebenfalls nicht empfohlen, da diese nachweislich die Plasmakonzentrationen der Trizyklika und das Risiko eines Serotoninsyndroms erhöht.

Bei Patienten mit Engwinkelglaukom ist Vorsicht geboten, da die anticholinergen Wirkungen des Arzneimittels das Risiko eines akuten okulären Notfalls erhöhen können. Bei Patienten mit Epilepsie in der Anamnese sollten trizyklische Antidepressiva mit Vorsicht angewendet werden, da sie die Krampfschwelle herabsetzen können. Vorsicht ist auch bei Patienten mit Harnverhalt geboten, da die anticholinergen Eigenschaften von TZA dieses Symptom verstärken können. Obwohl eine koronare Herzkrankheit keine absolute Kontraindikation darstellt, sollten Ärzte bei Patienten mit dieser Erkrankung generell Vorsicht walten lassen.

Da trizyklische Antidepressiva in der Leber abgebaut werden, ist bei ihrer Verschreibung an Patienten mit Leberfunktionsstörungen Vorsicht geboten. Clomipramin weist die höchste Inzidenz medikamenteninduzierter Leberschäden auf. Daher ist dieses Medikament nicht die bevorzugte Wahl für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion.

Trizyklische Antidepressiva: immer noch eine Option

Trotz aller Herausforderungen bieten Trizyklische Antidepressiva immer noch eine wichtige Behandlungsoption für Menschen mit schwerer oder therapieresistenter Depression. In einigen Fällen können sie die beste Wahl sein, um das Wohlbefinden der Patienten zu verbessern. Die Auswahl des richtigen Antidepressivums erfordert eine individuelle Bewertung und eine sorgfältige Abwägung der Nutzen und Risiken. Wenn Trizyklische Antidepressiva verschrieben werden, sollten Patienten engmaschig überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen oder Veränderungen in ihrer psychischen Verfassung zu erkennen und angemessen darauf reagieren zu können.

Es ist auch ermutigend zu wissen, dass die Medizin und die psychische Gesundheitsversorgung ständig weiterentwickelt werden. Neue Behandlungsansätze und Medikamente werden erforscht, um Depressionen noch wirksamer und besser verträglich zu behandeln. Abschließend möchten wir betonen, dass Depression eine behandelbare Erkrankung ist, und es gibt immer Hoffnung auf Besserung. Wenn Sie oder jemand, den Sie kennen, unter Depressionen leiden, suchen Sie bitte professionelle Hilfe. Die richtige Unterstützung und Behandlung können einen entscheidenden Unterschied machen und die Lebensqualität erheblich verbessern.

Quellen und weitere Informationen